“囊泡”是什么?它们的运输调控机制究竟怎样?



细胞分成很多不同的工作区域,区域之间靠囊泡沟通



正常酵母

突变体

 
      “囊泡”是什么?它们的运输调控机制究竟怎样?这个基础领域的研究为何得到诺奖的青睐?


  “指挥交通”

  兰迪·谢克曼发现了控制囊泡运输的蛋白质是哪些基因表达的。囊泡运输的过程是否正常,与这组基因是否正常表达有直接关系


  “收信地址”

  詹姆斯·罗斯曼发现一种蛋白质化合物,可以让囊泡实现与目标细胞膜的准确结合


  “送货时间”

  托马斯·祖德霍夫探索细胞内囊泡在指令来了以后如何准确、有效地释放内容物

  囊泡很忙

  细胞里有不计其数形似皮球的囊泡,这些囊泡通过将细胞本身产生的一些分子与物质包裹起来进行传送,以满足生命活动

  要说囊泡,首先得讲讲细胞。

  “我们每个人身体内大概有1×1014—1×1015个数量级的细胞,这么多细胞活动的总和就是我们生命的表现,包括人的生长、发育、遗传、变异、衰老、死亡等。”罗深秋说,完成这个复杂的生命过程,需要不同细胞的分工合作,“但不管是什么样的细胞,它们的一些基本活动是一致的,如细胞内部及彼此间的一些物质交换。而在很多时候,这些物质交换就是通过细胞内的囊泡来实现。”

  “囊泡就像一个皮球。”罗深秋形容,它的“皮”就是所谓的生物膜。在细胞这个繁忙的“工厂”中,不计其数的囊泡通过将细胞本身产生或从外面进来的一些分子与物质包裹起来进行传送,以满足生命活动。

  “具体来说,这些物质的传递有两个方向,一个是细胞内,一个是细胞外。有些分子与物质往往不能直接穿过细胞膜传递到细胞外的,而需要通过囊泡与细胞膜的融合来进行细胞外传递。”罗深秋说。

  可见,囊泡很忙,需要日夜穿梭。但如果传输杂乱无章,必然会让细胞陷入紊乱的状况,那是谁来“指挥交通”?

  作为本届诺奖获得者之一,科学家兰迪·谢克曼(Randy Shekman)找到了答案。“囊泡运输调节通常是由蛋白质实现的,而蛋白质又是通过基因的表达活动实现,谢克曼发现的就是控制囊泡运输的这些蛋白质是哪些基因表达的,因此,囊泡运输的过程是否正常,与这组基因是否正常表达就有直接关系。”罗深秋解释。

  “指挥交通”的有了,那“收信地址”在哪里?

  另一位获奖者詹姆斯·罗斯曼(James Rothman)给出了这个问题的答案。他发现的一种蛋白质化合物,可以让囊泡实现与目标细胞膜的准确结合。“这就是一个‘接头’的过程。”罗深秋解释说,“囊泡膜自身就含有一定的膜蛋白和脂类物质,罗斯曼发现,需要‘接头’的两者,即囊泡与目标细胞的膜上含有高度特异性的蛋白复合物,他们两边的结构,就像拉链一样,两边完全错开,但却正好能因此紧密吻合。”囊泡膜与目标细胞膜上特定的蛋白质发生结合,囊泡便找到了自己的“送货地址”。

  在传输过程中还有很关键的一步,即“送货时间”。

  “一个东西什么时候送,是需要指令的,此外,不同的指令,代表着该送不同的物质,比如说A指令来了之后是送胰岛素,B指令来了之后是送生长因子。因为,囊泡里的物质在传递时要按需传递,什么时候需要了才会释放出去。”罗深秋表示,第三位获奖者托马斯·祖德霍夫(Thomas Sudhof)研究的重点是探索细胞内囊泡在指令来了以后如何准确、有效地释放内容物。他认为可能有某种特定物质进入囊泡后,能与之发生反应,触发两膜的融合,即将之前已经结合的“拉链”打开,促使它所携带的物质释放出去。

  早在20多年前,细胞囊泡的运输形式就已被发现,但其调控运输机制一直不明,此次获奖的三位科学家,恰恰解答了细胞中囊泡内的物质是如何被运输、如何保证在准确的时间送往目的地、如何在细胞内部以及在细胞之间有条不紊地运行等“机制”方面的问题。

  囊泡坏了?

  囊泡运输发生障碍会导致细胞甚至整个人体出现很多功能障碍,这意味着若它们出问题,我们的小命也可能不保了

  囊泡会不会累坏?不小心“违反交通规则”会出什么问题?

  “囊泡运输发生障碍会导致细胞甚至整个人体出现很多功能障碍。”在罗深秋看来,囊泡运输是生命活动中非常基础而重要的一种存在形式,一旦出问题,我们的生命都可能受到威胁。

  比如糖尿病,就是囊泡运输机制突然“短路”的体现。

  “目前临床上的糖尿病大概分为两类,型糖尿病和型糖尿病。”罗深秋解释,“型糖尿病就是一种典型的囊泡运输问题导致的疾病,因囊泡运输有障碍,胰岛素生成之后无法正常传递到细胞外的血液中。胰岛素是能促进全身组织对葡萄糖进行摄取和利用的激素,它能抑制糖原的分解和糖原异生,起到降低血糖的作用,如果它出不去,血糖必然就会升高。”

  又好比老年痴呆,其发病也与囊泡运输障碍有关。“细胞每天都会合成很多蛋白质,而在细胞内部也存在一个检查、监控机制,如果生产的蛋白质不‘合格’,那是要被‘退货’的。”罗深秋解释,如被退回来的蛋白质无法及时以囊泡形式运走,就会堆积在神经细胞里成为细胞的沉淀物,同时挤占了细胞内细胞器原有的工作空间,让它们无法干活。这样,神经细胞的功能发生紊乱,时间长了也就容易出现老年痴呆的症状。

  因缺乏抗体导致抵抗力低下的情况也是一样。由细胞合成的蛋白质抗体,在经过细胞的“包装加工”之后再被输送到细胞外,这个过程同样也是通过囊泡运输形式实现的。如果囊泡的运输出了问题,抗体无法从生产它的细胞内输送出来,无疑,人就缺少了抗体,抵抗力也会很差。

正因如此,评奖结果揭晓后,瑞典卡罗琳的临床儿科肿瘤学教授亨特不吝赞美:“这些美丽的发现,对了解人体很重要,对了解神经系统、糖尿病和免疫系统失调等不同器官的疾病,也很重要。”

  囊泡在细胞生物学中指一类体积相对较小的细胞内囊状构造,这些囊泡外围由至少一层的脂质双层分子膜构成,用来存放、消化或传送物质,如细胞产物或废物。它就像一个皮球,它的“皮”是生物膜。在细胞这个繁忙的“工厂”中,不计其数的囊泡通过将细胞本身产生或从外面进來的一些分子与物质包裹起来进行传送,以满足生命活动。

 
 

每个细胞都是一个生产和出口分子的工厂:胰岛素被合成并释放到血液中、神经递质从一个神经细胞发送到另一个。这些分子被包装在“囊泡”中,再运输到周围的细胞。
这三名诺贝尔奖得主发现了这种运输系统背后的分子机制,揭示了这些细胞货物如何在正确的时间被运送到正确的细胞靶点。
兰迪·谢克曼发现了一系列囊泡运输所需的基因;詹姆斯·罗斯曼阐明了允许囊泡与目标进行融合、使分子得以转运的蛋白质机制。托马斯·聚德霍夫则揭示了指导囊泡精确释放货物的信号机制。
鉴于以上发现,罗斯曼、谢克曼和聚德霍夫揭示了控制细胞货物进行精确转运分子机制。如果转运系统受到干扰,则会对有机体产生有害影响,并导致如神经系统疾病,糖尿病,免疫疾病等病症。

     细胞货物如何转运?
     在繁忙的大港口,为了确保正确的货物在合适的时间被运送到正确的目的地,需要动用多个系统。同理,有着多个不同的细胞器的细胞也面临着类似的问题:细胞产生的分子,如激素,神经递质,细胞因子和酶等,有些要被传递到细胞内的其他地方,有些要被转运出细胞——所有细胞货物都要在正确的时刻被转运到正确的地点。
囊泡(Vesicles)是由膜包裹的微型小泡,能够带着细胞货物穿梭于细胞器间,也能够与细胞膜融合,将货物释放到细胞外部。由于神经激活过程中神经递质的释放、代谢调节过程中激素的释放都涉及这种转运,囊泡转运系统是非常重要的。那么,这些囊泡怎么知道何时在哪里交付货物?

     从“堵车”现象中揭秘遗传控制
     兰迪·谢克曼为细胞如何组织其转运系统而深深着迷。在20世纪70年代,他决定利用酵母作为模式生物,研究这种转运系统遗传基础。通过基因筛选,他发现了细胞转运机制有缺陷的酵母细胞,这种酵母的细胞货物转运情况就好像安排不周的公共交通系统一样:囊泡堆积在细胞的某些部位。他发现,是遗传原因导致了这种“拥堵”,于是致力于鉴别与此相关的突变基因。谢克曼鉴定了能控制细胞转运系统不同方面的三类基因,从而为介导囊泡转运系统的严格调控机制提供了新的见解。

     精确对接
     詹姆斯·罗斯曼也对细胞转运系统的本质深感好奇。他在20世纪80年代和90年代利用哺乳动物细胞研究囊泡转运系统。罗斯曼发现一个蛋白复合物能使囊泡与他们的目标膜进行对接和融合。在融合过程中,囊泡和目标膜上的蛋白以类似拉链的方式结合。事实上,这样的蛋白有很多,为了确保货物被交付到一个精确的位置,它们只会以特异性的方式进行结合。囊泡结合细胞外膜释放细胞货物的原理与在细胞内进行转运的原理是相同的。

     原来,谢克曼鉴别的那些酵母基因中,有一部分基因的蛋白产物是与罗斯曼在在哺乳动物中发现的蛋白相对应的,这揭示了细胞转运系统古老的演化起源。总的来说,他们揭示了细胞货物转运机制的关键部件。

     时间就是一切
     托马斯·聚德霍夫则对大脑中神经细胞间如何建立沟通很感兴趣。囊泡通过与神经细胞外膜融合将神经递质释放到胞外。这一过程中起作用的正是罗斯曼和谢克曼发现的机制。然而,这些囊泡只有在需要向相邻的神经细胞发送神经信号时才能将包含的神经递质放出,怎么对这个过程进行精确控制?钙离子参与了这一过程。在20世纪90年代,聚德霍夫致力于搜索神经细胞中的钙离子敏感蛋白。他随后揭示了对钙离子内流进行应答、并促使相邻蛋白质迅速将囊泡结合到神经细胞外膜的分子机制——拉链被打开、信号物质被释放。聚德霍夫的发现解释了囊泡转运的时间精度是如何实现的,并阐释了和囊泡中货物的释放可以通过信号加以控制。。

     从囊泡转运洞察疾病进程
     三名诺贝尔奖得主发现了一个细胞生理学中一个至关重要的过程。这些发现使我们对细胞货物如何及时、精确地在细胞内和细胞间进行转运的理解产生了重大影响。从酵母到人,不同的生物利用相同的一般机制进行囊泡转运和膜融合。这个系统对多种需要对膜融合加以控制的生理过程而言都至关重要,从神经信号的传达到激素和免疫细胞因子的分泌。在包括一系列神经和免疫学疾病、糖尿病等疾病中,患者的囊泡转运都出现缺陷。如果没有这个精确而奇妙的组织,细胞会陷入一片混乱。


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